AACR 2020：索凡替尼联合凯尔普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国腺帕金森氏症分析协就会(AACR)年就会由线或下转为线或上，于4月末27日-28日和6月末22日-24日分两次举办。决议其间，南京大学医院陆明任教代表其分析团队确认了和黄医药自主研发的制剂酪氨酸转移酶衍生物（TKI）索凡替尼（surufatinib）重新三组建卡莱特于单促（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4标准型单克隆促体）用药末期本体病变的Ⅰ期外科分析结果（Abstract # 9563）。

分析找到，在再次发生演进过程之在此之前，异常毛细血管分解成与的方面、转移、免疫逃逸和耐药密切之外[1,2]，促毛细血管分解成用药能够阻断受益养分，“饿”。然而，促毛细血管用药也就会有“失利”的时候，即有些病患者就会再次发生促毛细血管用药耐药。近十年有分析找到，集落诱导因子-1激素（CSF-1R）能够使之外细胞因子膜（TAM）向M2标准型（参与消除、促病变起着）极化，消除微环境至消除状态，造成了细胞膜成功实现“逃逸”。可见，在促过程之在此之前，反转微环境的消除状态，对于来得有效地消除演进至关不可或缺。

索凡替尼是一种新标准型制剂酪氨酸转移酶衍生物（TKI），不具备促毛细血管分解成和免疫消除双重活性，其起着功用是：通过消除毛细血管自体激素激素（VEGFR 1/2/3）和成细胞分化膜激素激素（FGFR 1）来消除新生毛细血管分解成；还可通过消除CSF-1R，减少M2标准型TAM，有助于机体对细胞膜的免疫这样的话（布1）。

布1 索凡替尼的促双重起着功用

人体内实验室表明，索凡替尼消除各抗肿瘤的半消除分子量（IC50）低，意味着索凡替尼与各抗肿瘤高特异性紧密结合，消除起着爆冷，促爆冷（布2）[3]。

布2 索凡替尼消除各抗肿瘤的IC50

基于独特的促双重功用，索凡替尼不具备全面的促活性。多项正在顺利进行的外科试验之外属实，索凡替尼在神经细胞膜内分泌、胆道腺癌以及其他多种本体病变（都有胃腺癌、甲状腺腺癌、非小细胞膜肺腺癌等）颇具在此之前瞻性的及不错的实用性。

除了单药用药，索凡替尼与免疫用药的重新三组建分析方法也在揭示之在此之前。动物实验室表明，在果蝇肠腺癌CT26模标准型之在此之前，与单独用药相比之下，索凡替尼重新三组建PD-L1或PD-1单促之外可增爆冷促，延长果蝇适应环境小时[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期外科分析（索凡替尼重新三组建卡莱特于单促用药末期本体病变）的积极开展奠定了基础，索凡替尼与卡莱特于单促重新三组建分析方法在末期本体病变之在此之前不具备一定的分析方法在此之前瞻性。

分析作法

分析的主要站起是评价索凡替尼重新三组建卡莱特于单促首次给药后28同一时间的制剂限制口服（DLTs），以揭示最大耐受制剂（MTD），确定Ⅱ期录用制剂（RP2D）。次要站起为指标用药的客观减轻领军（ORR）、无方面适应环境期（PFS）、总适应环境期（OS）和癌症控制领军（DCR），并校准索凡替尼和卡莱特于单促的药代动力学（PK）。

制剂爬坡字段（n=16）采用传统的“3+3”制剂减去设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg制剂，每日1次），确定MTD；制剂适配字段（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg制剂，每日1次），进一步指标重新三组建设计方案的实用性和（布3）。

布3 分析设计

分析结果

分析划定的病变种类标准型多，病患者这群人范围广：截至2020年4月末10日，分析共划定30则有末期本体病变病患者，大多数为神经细胞膜内分泌（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有神经细胞膜内分泌病变（neuroendocrine tumor，NET）和神经细胞膜内分泌腺癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠腺癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃腺癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞腺癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和前列腺癌鳞状细胞膜腺癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个病变种（布4）。其之在此之前，NET 8则有（G1/G2级4则有，G3级4则有）、NEC 13则有、CRC 4则有（其之在此之前1则有丧母相对微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2则有、EC 2则有、MSCC 1则有。

病患者之外为既往标准用药无效或无有效用药设计方案的不可切除术的前列腺癌或局部末期腺帕金森氏症病患者，给予可避免线或用药，其之在此之前7则有给予过促毛细血管分解成用药，但都未给予索凡替尼或免疫起始衍生物用药。

布4 入三组病患者的基线或特征和癌症诊断情况

索凡替尼（250mg）重新三组建卡莱特于单促不具备不错的实用性和抗性。索凡替尼250mg制剂三组的≥3级用药之外不当事件（TEAEs）再次发病领军略高于300mg三组（25.0% vs 58.3%）。制剂调整后，索凡替尼250mg三组的TEAEs上都略高于200mg和300mg三组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）重新三组建卡莱特于单促在各个本体病变之在此之前都不具备上都的促活性。在29则有可指标的病患者之在此之前，上都DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比之下，索凡替尼250mg制剂三组病患者的适应环境讨价还价很好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病患者的讨价还价尤其上都，此外还有1则有EC、1则有CRC和1则有MSCC病患者获得PR（布5）。现阶段，30%（10/30）的病患者仍在用药之在此之前。

布5 远距离病灶最佳反应大峡谷布

总结

上都来看，对于末期本体病变，尤其是NENs病患者，索凡替尼重新三组建卡莱特于单促不具备令人鼓舞的促活性，且抗性不错，没有检视到预期外的确保安全瞬时。Ⅰ期分析证明了，索凡替尼RP2D为250mg/天。现阶段，索凡替尼重新三组建卡莱特于单促用药本体病变的Ⅱ期多之在此之前心外科分析（NCT04169672）已开启，分析结果值得期望。

陆明任教分析解释

从的实验室室到外科：解析索凡替尼与卡莱特于单促相互配合促起着

近十年，免疫用药在分析领域取得重大方面。现阶段，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星状态等生物一个大寻觅免疫用药讨价还价的潜在这群人是分析热点。然而这部分讨价还价这群人仅约占所有病患者的20%，其余约80%的病患者给予免疫用药能否讨价还价，如何讨价还价，是外科的不可或缺揭示斜向。

除了自身，微环境也就会不当影响机体免疫功用。如何通过消除微环境的淋巴细胞膜（都有淋巴细胞膜和细胞因子膜等）功用，提升消除状况，从而增爆冷免疫起始衍生物的，是现阶段全国性外外科一同关注的问题。而PD-1单促重新三组建其他疗法，都有促毛细血管用药、复发以及其他靶向类固醇，月末内彻底解决这一困境。

现阶段，PD-1单促重新三组建小分子促毛细血管类固醇是最有在此之前景的用药设计方案之一。索凡替尼是一种不具备促毛细血管分解成-免疫消除双重促起着功用的新标准型制剂TKI，一方面可以通过消除VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断毛细血管分解成；另一方面还能消除CSF-1R，通过消除TAM，有助于机体对细胞膜的免疫这样的话。日本的REGONIVO分析之在此之前，瑞戈非尼也是一种制剂多抗肿瘤的多转移酶衍生物，与纳武利尤单促重新三组建表现出相互配合促缺点。

分析者传闻，索凡替尼/瑞戈非尼重新三组建PD-1/PD-L1单促的相互配合起着意味著与CSF-1R抗肿瘤有关。在微环境之在此之前，CSF-1能够与其召募来的TAM表达的CSF-1R紧密结合，消除淋巴细胞膜对的识别和免疫。消除CSF-1能够下达TAM造成了的消除，提升PD-1单促治果，增爆冷整体的促。外科在此之前分析表明，索凡替尼重新三组建PD-1单促的上都优于单药用药。基于此，分析者将这种重新三组建设计方案投入生产外科试验，即本项Ⅰ期外科分析——这是一个从的实验室室到外科的揭示过程。

分析这群人范围来得广泛，揭示促毛细血管重新三组建免疫用药在来得多类标准型病患者之在此之前的

与此项分析类似，REGONIVO分析也是促毛细血管重新三组建免疫用药用于本体病变的分析，但其结果的重复性还有待解析。我们就会概要REGONIVO分析，但今后并不考虑与之顺利进行对比。促毛细血管与免疫用药重新三组建的相互配合功用由此可知未分析透彻，还需顺利进行来得多的外科试验加以揭示。

在入三组这群人方面，REGONIVO分析划定的是既往给予过用药的末期GC和CRC病患者。与REGONIVO分析相比之下，本分析病患者这群人范围内来得广泛，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期分析结果为基，对Ⅱ期分析充满希望

此项Ⅰ期分析的分析目的都有两方面。第一，确定RP2D，选择最佳的索凡替尼制剂风力。第二，可行性检视索凡替尼与卡莱特于单促重新三组建设计方案在各种末期本体病变之在此之前的治果。

分析分作索凡替尼200mg、250mg和300mg三个制剂三组。在实用性方面，索凡替尼250mg制剂三组的TEAEs再次发病领军来得低，病患者在≥3级TEAEs和制剂调整后的TEAEs再次发生方面之外表现出很好的抗性在方面，索凡替尼250mg三组的不错，7则有病患者达到PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典标准型类腺癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期分析的录用制剂。尽管Ⅰ期分析划定病患者的数量较少，但所获得的结果为后续Ⅱ期分析提供者了很多概要，也增爆冷了分析者积极开展Ⅱ期分析的希望。

期望进一步分析为重新三组建设计方案外科有待增添证据

本项Ⅰ期分析结果的确认令人振奋，在用药实用性和适应证方面为下一步的Ⅱ期扩大样本量分析提供者概要。现阶段，索凡替尼重新三组建卡莱特于单促用药末期本体病变的全国多之在此之前心Ⅱ期外科分析早已开启，并开始陆陆续续入三组病患者，期望Ⅱ期分析能够就该设计方案的外科有待提供者来得多的证据。

本项Ⅰ期分析结果证明，索凡替尼与卡莱特于单促重新三组建分析方法，不具备上都的促。既往在肝腺癌、黑色素病变等之在此之前的分析也属实，免疫微环境消除之外的靶向类固醇与免疫用药重新三组建分析方法，能够充分发挥1+1＞2的促活性。这为靶向+免疫用药分析方法于领域提供者了来得多的思路。然而现阶段外科对于二者重新三组建的相互配合促功用认识由此可知不全面，还需来得多的基础分析顺利进行深入揭示。

可行性揭示取得成果，扩大样本量Ⅱ期分析稳步推进

此项分析最大的局限性在于，Ⅰ期分析只是揭示性分析，主要是为后续分析做准备。下一步分析蓝图是顺利进行扩大样本量的Ⅱ期外科分析，主要检视重新三组建用药的癌症控制情况和病患者适应环境小时。现阶段已在全国性5家分析之在此之前心早已开启，月末内不久完成病患者入三组。

概要文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187